?

Log in

No account? Create an account

Previous Entry

Некоторое время назад, на этом блоге я спекулировал, что неустойчивость регуляторных генетических сетей (РГС) может быть причиной старения. В последней работе мы проанализировали устойчивость реалистическиx РГС в очень общих предполажений и показали, что показали, что феноменология старения и характерный рост смертности с возрастом в популяции животных можно естественным образом обьяснить с помощью критической динамики регуляции генов и профилей метаболитов. Оказалось, что взаимодействия между генами и метаболитами можно восстановить исследуя уровни экспрессии генов и концентрации метаболитов стареющих модельных животных (Drosophila melanogaster и ряда других с хорошо охарактеризованными "омиками"). Установленные параметры оказались критическими, т.е. генетические сети реальных организмов балансируют на грани фазового перехода порядок-беспорядок, причем генетические регуляторные сети большинства известных животных оказались неустойчивыми (привет С. Кауфману и ко!).

Неустойчивость оказалась генетически предопределенной в том смысле, что является свойством генетической сети независимо от внешних или внутренних повреждений. В результате развития неустойчивости с возрастом возникают экспоненциально нарастающие отклонения состояния организма от "нормы", что и приводит к характерному увеличению смертности, описываемому эмпирическим законом Гомперца. Кроме того, мы предсказываем и подтверждаем существующими экспериментальными данными, что начиная с определенного возраста, экспоненциальный рост смертности прекращается, а смертность очень старых животных перестает зависеть от возраста. Иными словами возникает т.н. "плато" на графике смертности. Несмотря на "древность" проблемы, это первый в литературе вывод закона Гомперца и плато в рамках одной модели, связывающей "микроскопические" параметры живой системы (уровни метаболитов) и "макроскопические" свойства, такие как параметры кривой смертности и продолжительность жизни.

Накопление ошибок в трансляции и транскрипции уже в течении долгого времени предполагалось  одним из основных молекулярных механизмов старения. Несмотря на это до сих пор не удавалось проследить причинную и охарактеризовать количественную связь между динамикой регуляторных ошибок и смертностью. Детальное исследование показывает, что старение действительно содержит определенную стохастическую компоненту, очевидно связанную с внешним или внутренним стрессом и накоплением повреждений. Однако, для долго-живущих и "нормально"  организмов существует сильнейшая детерминистическая компонента, которую можно считать частью или продолжением программы развития. Таким образом мы заключаем, что две, на первый взгляд, противоречащие друг другу гипотезы о механизмах старения: гипотеза о накоплении ошибок и гипотеза о запрограммированном старении, на самом деле не противоречат друг другу и могут быть частями одной общей и количественной теории.
Screen Shot 2015-03-09 at 3.46.19 PM
Мы показали, что предложенная нами модель позволяет реконструировать параметры программы старения для достаточно хорошо охарактеризованных организмов. Так как изменения в состоянии организма теперь теоретически связаны с наиважнейшим индикатором здоровья - смертностью, наши вычисления позволяют предсказывать вероатность гибели организма или т.н. биологический возраст. В качестве примера на картинке слева синие точки показывают зависимость смертности от возраста, а зеленые точки - изменение транскриптомного маркера биологического возраста или смертности для мухи. График справа показывает вклад различных генов в транскриптомный маркер старения. Аналогичный график можно получить измеряя концентрации метаболитов (см. публикацию) или метилирование генов (не опубликовано).

Screen Shot 2015-03-09 at 3.46.38 PMЧеловеческие гомологи генов, экспрессия которых является маркером старения у мух, обогащают сигнальные пути, связанные с основными возраст зависимыми заболеваниями человека (см картинку слева).  Так как критическая динамика генетических сетей объясняет весь рост смертности организмов от возраста, мы заключаем, что именно старение является причиной возраст-зависимых заболеваний и смерти, в то время как сами болезни это "всего лишь" маркеры старения. Следовательно, аргумент в пользу старения - болезни теперь может быть сделан количественным.

Именно тот факт, что старение в основном скорее детерминистично, а не является функцией большого числа случайных событий - повреждений, делает возможным, после соответствующей реконструкции "программы" старения животных и человека, рациональный дизайн новых или репозиционирование существующих терапий, направленных  непосредственно против старения. По той же причине лекарства и терапии, направленные на снижение стресса или повреждений, например в виде снижения уровней ROS,  не приводят к радикалъному продлению жизни модельных животных (и, по-видимому, у человека). 

В заключении мы развиваем идею, что нестабильность генетических сетей не является, по крайней мере теоретически, единственной возможностью. Мы полагаем, что генетические регуляторные системы некоторых животных устойчивы, что значит смертность таких организмов не зависит от возраста и может быть экспоненциально малой, а продолжительность жизни очень большой. Мы считаем, что именно эта возможность реализуется в природе в т.н. пренебрежимо стареющих организимах. Уверены, что дальнейшие исследования позволят научиться управлять и переключать режимы устойчивости генетической сети для профилактики возраст-зависимых патологий и существенного продления жизни.


Источник: arXiv:1502.04307 [pdf, other] Critical dynamics of gene networks is a mechanism behind ageing and Gompertz law, Molecular Networks (q-bio.MN)





































Comments

( 2 comments — Leave a comment )
kvadropril
Sep. 14th, 2015 08:42 am (UTC)
Пора уже давать и практические рекомендации.
Для стабилизации этих генетических сетей.
(no subject) - krevetka_flo - Oct. 26th, 2015 04:36 pm (UTC) - Expand
( 2 comments — Leave a comment )

Latest Month

March 2015
S M T W T F S
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031    

Tags

Powered by LiveJournal.com
Designed by yoksel