?

Log in

No account? Create an account
Более 20 лет назад Joshua Boger покинул Merck для того, чтобы основать компанию Vertex Pharmaceuticals ($VRTX) с целью разрабатывать и применять виртуальные методы разработки лекарств. С тех пор, после многочисленных обещаний и разочарований, первые препараты, начиная с уже "хрестоматийного" примера препрата компании Вертекс против гепатита, прошли все этапы от "из компьютера" через до- и клинические исследований вплоть до одобрения регуляторов FDA.

Свежая статья в газете The Wall Street Journal описывает хронику разработки новейшего препарата компании Pfizer ($PFE) направленного на лечение рака, Xalkori. История показывает, как виртуальные исследования оказались ключевыми для разработки препарата против белка c-Met. Несмотря на то, что пока никому не удалось полностью избежать лабораторных исследований и ограничиться только компьютерным моделированием, количество успешных примеров постоянно растет. Так, например, компания Ariad Pharmaceuticals ($ARIA), только что получила одобрения своего кандидата против лейкемии leukemia, известного как ponatinib.

В "сухом остатке" молекулярное моделирование для разработки лекарств состоялось и на вопросы "какие вы знаете примеры успешных разработок" уже можно отвечать, рассказывая уже не менее трех интересных историй. Скоро к этому списку добавимся и мы, с нашими препаратами против ВИЧ/СПИД и рака.

Разработка лекарств – это дорогой и рискованный процесс. Консалтинговые компании оценивают, что для разработки успешного препарата нужно потратить до миллиарда долларов, и занимает это обычно свыше 10 лет. Самое ужасное, что из-за повышения требований к безопасности все больше и больше лекарственных препаратов, на которые уже потрачены сотни миллионов долларов и годы работы, не могут пройти клинические исследования. Увеличивается количество отказов в регистрации лекарственных средств. Это означает, что если так пойдёт и дальше, то очень скоро может не найтись людей, которые согласятся финансировать этот процесс из-за высоких рисков.

1

К тому же, болезни, с которыми сталкивается медицина, становятся сложнее. Простые болезни вылечены, все труднее найти какую-то одну причину заболевания (как, например, бактерия или вирус). Таким способом нельзя, например, до сих пор нельзя вылечить болезнь Альцгеймера или сахарный диабет. Зачастую чрезвычайно дорогостоящие терапии не способны победить смертельные заболевания и лишь незначительно продлевают жизнь больного (более половины расходов на лечение может приходиться на последние год жизни больного). Хуже того, все люди генетически разные, и у каждого человека рак или диабет свой. Для одного пациента, внутри одной раковой опухоли печени пункция может дать четыре и более видов раковых клеток. Это означает, что в то время, как количество болезней, которое мы должны научиться лечить, постоянно растет, ценник в сотни миллионов долларов и огромные риски ограничивают желание людей этим заниматься. Если не появятся какие-то прорывные технологии, которые позволят существенно ускорить и удешевить процесс разработки все большего количества все более специфических и безопасных лекарств, возможно, через 100 лет мы будем жить столько же, сколько живем сейчас. В принципе, это не такая уж большая проблема, потому что за последние сотни лет максимальная продолжительность жизни практически не менялась. Нам повезло, что мы живем в момент, когда средняя продолжительность жизни быстро увеличилась за небольшое время, в основном из-за повышение стандартов санитарии и появления эффективных антибиотиков. Но прорывные технологии появляются, и ключ здесь – использование современных вычислительных средств, средств искусственного интеллекта.

.... Читать дальше на ПостНауке или в Новой Газете



Как ограничение питание свзано с продолжительностью жизни животных? Как развивается современная биогеронтология? И какие исследования проводятся в этой области? Подробнее (и злые комментарии тут.

Новая работа, под названием "Application of the two-liquid model for the interpretation of the observed electrophysical properties of supercooled water in nonopores"принята к публикации в JETP Letters, примерно через год после начала войны с рецензентами, для раз'яснений пришлось написать два препринта а не один. Прикольно что что для разных рецензентов разные факты являлись проблемой или очевидными вещами.

Liquid-liquid phase transition model incorporating evidence for ferroelectric state near the lambda-point anomaly in supercooled water
Peter O. Fedichev, Leonid I. Menshikov (Submitted on 30 Jan 2012)
We propose a unified model combining the first-order liquid-liquid and the second-order ferroelectric phase transitions models and explaining various features of the $\lambda$-point of liquid water within a single theoretical framework. It becomes clear within the proposed model that not only does the long-range dipole-dipole interaction of water molecules yield a large value of dielectric constant $\epsilon$ at room temperatures, our analysis shows that the large dipole moment of the water molecules also leads to a ferroelectric phase transition at a temperature close to the lambda-point. Our more refined model suggests that the phase transition occurs only in the low density component of the liquid and is the origin of the singularity of the dielectric constant recently observed in experiments with supercooled liquid water at temperature T~233K. This combined model agrees well with nearly every available set of experiments and explains most of the well-known and even recently obtained results of MD simulations.
Comments: 6 pages, 4 pictures
Subjects: Soft Condensed Matter (cond-mat.soft)
Cite as: arXiv:1201.6193v1 [cond-mat.soft]

How does confinement in nano-scale pores change the thermodynamic properties and the nature of phase transitions of water?
P. O. Fedichev, L. I. Menshikov (Submitted on 15 Jun 2012)
We analyze thermodynamics of water samples confined in nanopores and prove that although the freezing temperature can be dramatically lower, the suppression of the ice nucleation leading to the freezing temperature depression is a truly macroscopic effect rather than a consequence of microscopic interactions. The freezing transition itself is a truly collective phenomenon described by a macroscopic order parameter (the nearly homogeneous density of the liquid within the pore away from the pores wall) exactly in the same way as in the bulk liquid. The thermodynamics properties of the confined and the bulk liquid can be described by macroscopic thermodynamics and be readily related to each other simply by proper inclusion of the additional Laplace pressure exerted by the solid-liquid boundary.
Comments: 3 pages, 1 eps figure
Subjects: Soft Condensed Matter (cond-mat.soft)
Cite as: arXiv:1206.3470v1 [cond-mat.soft]


Для написания диссертации нужно перевести некоторое количество моих статей с русского на английский. Всего два блока: статьи по физике и статьи по молекулярной биологии - компьютерному драг-дизайну. Все статьи либо написаны в LaTeX в интерактивной среде LyX, либо опубликованны и могут быть получены в пдф. Нужно собрать все переводы в LyX и организовать при помощи уже существующей базы данных ссылок.

Оба блока работы выставлены на сайте freelancer.com:

https://www.freelancer.com/projects/Translation-Academic-Writing/Translation-few-molecular-biology.html?action=publish&hash=OGmKYk7yxM6REUGwp0TOhSD3vCMCAwG%2BpAcUBcEFj6k%3D

https://www.freelancer.com/projects/Translation-Academic-Writing/Translation-few-physics-papers-from.html

рассмотрю любые предложения от нативных русских ;) Если кто кого знает, или может помочь, дайте знать

Tags:

Ровно месяц как тут не писал, пора бы и честь знать :) Диабет это наше все (30 процентов получат его как диагноз в течении жизни, практически все движутся на пути к этому диагнозу вместе, получая такие "биомаркеры старения" как ожирение, болезни сосудов или нейродегенерацию). Первой линии защиты от диабета являются препараты - бигуанидины, вроде метформина, чья способность останавливать развитие диабета 2го типа давно привлекает внимание геронтологов как потенциальный препарат, способный предотвращать различные возраст-зависимые заболевания и продлевать жизнь модельным животным.

До недавнего времени механизм действия метформина оставался не известным. На этой неделе в журнале Nature опубликована работа под руководством д-ра Бирнбаума (пресс релиз тут), где показано, что метформин работает не так, как предполагалось ранее, кроме того предложены молекулярные мишени для разработки препаратов-миметиков метформина.

Примерно 10 лет назад было выдвинуто предположение, что метформин снижает синтез глюкозы, активируя фермент AMPK. Онако позже этот вывод был оспорен, выяснилось, что печень мыши без AMPK так же "отвечает" на метформин, что доказывает что мишень (или мишени) метформина лежат за пределаеми сигнальных путей, связанных с AMPK. В новой работе обоснованно предположение, согласно котоорому метформин противодействует глюкагону и таким образом снижает уровень глюкозы. В гепатоцитах мышей метформин приводит к накоплению AMP и аналогичных нуклеотидов, что приводит к ингибированиюю adenylate cyclase, снижает уровень cyclic AMP и PKA активностей, и, в конечном счете, блокирует glucagon-зависимый синтез глюкозы (см. картинку).

как обычно два раза по две копейки:
- на что именно действует метформин (опять) не показали. 
- метформин является миметиком ограничения калорий, обеспечивает более здоровый фенотип, однако не приводит к увеличению максимальной продолжительности жизни у мышей (однако увеличивает ПЖ у червей). В любом случае это пример регуляции системы, регулирующей питание (вернее ответ организма на изменения уровней питания) на уровне всего организма. Еще один способ добиться аналогичного результата  это снижение концентрации глюкозы в крови

- я только что встретился с нашими коллабораторами из университета Дэвиса (США), нам удалось найти молекулы, приводящие к восстановлению чувствительности к инсулину. В качестве контроля мы использовали метформин, оказалось, что метформин не только блокирует сигнал глюкагона (как показано в новой работе), но и просто повышает чувствительность к инсулину. А это значит, что мы еще увидим не одну работу про механизм действия метформина :)


спасибо Стэну Полозову (stanpolozov) за ссылочку!
Screen Shot 2012-11-19 at 1.02.04Измерения продолжительности жизни многоклеточных организмов оказывается слишком дорогим и трудоемким, главным образом из-за большой продолжительности жизни животных. Коловратка, из семества Rotifera оказываются особенно многообещающими объектами, так как они малы (0.1–1 mm), живут всего две недели, видимо стареют, признаки старения легко наблюдать и характеризовать (см кривые дожития, продуктивности и фотографии животных разного возраста, смотри Antioxidants can extend lifespan of Brachionus manjavacas (Rotifera), but only in a few combinations).

С другой стороны, коловратки известны своей необычной стресс-устойчивостью: Они могут, например, переносить огромные дозы радиации. Они живут исключительно в воде, но при этом стойки к многолетним засухам (рекорд составил 9 лет). Стресс-устойчивость тканей организма является признаком многих успешных нестареющих организмов (таких как, например, голый землекоп), поэтому, на первый взгляд, можно было бы заподозрить пренебрежимое старение и у коловраток. Внизу обработка опубликованного графика (кривой дожития, красная линия), логарифм смертности, Ln(M), против возраста:

Screen Shot 2012-11-19 at 1.15.06


Как видно, вполне "нормальный" Гомперцовский вид (смертность экспоненциально нарастает с возрастает с возрастом). Что и следовало ожидать из абстракта: "видимо стареют, признаки старения легко наблюдать и характеризовать (см кривые дожития, продуктивности и фотографии животных разного возраста"

Почему тогда у простейших животных мы видим множество примеров экстримальной устойчивости к стрессам и (возможно) не всегда пренебрежимое старение? (внимание: мои две копейки после поста начинаются здесь) Может потому, что у эволюционно древних животных еще не создано тонких специализированных механизмов контроля специфических повреждений и единственный способ сохранить жизнеспособность это иметь мощнейшую (и возможно энергетически затратную) систему компенсации произвольных повреждений? Это может позволять выживать и сохранять жизнеспособность против произвольного стресса, но не достаточно для пренебрежимого старения.

Таким образом, высокая стресс-устойчивость является необходимым но недостаточным условием пренебрежимого старения.

Слово "высокая" это количественное утверждение, т.е. выше чем что-то, определяющее скорость накопления генетических повреждений. Таким образом есть нормально стареющие животные более устойчивых к стрессу, чем пренебрежимо-стареющие

как часто тут бывает: спасибо aging_genes (Алексей Москалев) за привлечение моего внимания к статье

Довелось послушать доклад капитана первого ранга Видемана (DARPA) про инновации в американской военщине. Для начала послужной список: выпускник MIT, предподавал в Вест Пойнте, потом работа в DARPA, участник войны в Афганистане (награды и все такое, испытания новой техники). Рассказал "страшные вещи":
- новые системы вооружения стоят все больше денег. Если на одном лог-плоте нарисовать оборонный бюджет (прямая линия) и стоимость разработки одной системы вооружений (например бомбардировщика), то в 2050 году две кривые пересекутся. Первый раз анализ сделан в 2004 году, с тех пор график роста стоимости оборонных программ следуют графику
- это значит что уже через 5-10 лет разработка систем вооружения станет невозможной в том виде, в котором она существует сейчас
- DARPA хочет разобраться что происходит и разработать научно-обоснованные подходы к управлению сложными проектами
- решение, как ни странно, существует. На графике внизу показано время разработки (а значит и стоимость) сложных систем у военных и на гражданке, как функция некой меры сложности
- У военных время растет (синяя прямая), на гражданке нет (зеленая кривая это автомобили, красная это микропроцессоры)! Задача DARPA понять почему и что исправить у военных

Выводы:
- симуляция вместо прототипирования; прототипы дороги, компы дешевы, нужно симулировать и скорить не десятки а миллиарды конструкций, прежде чем прототипировать; в скоринг надо включать не только физические поля и размеры систем, но оптимизацию перевозки деталей по США в процессе сборки и испытаний
- у гражданских мало секретов и высокая конкуренция, каждый, у кого есть идеи, может вносить вклад. у военных только несколько сот суперинженеров в каждой из 5-10 компаний
- у гражданских открытые стандарты, каждый делает мышку или сетевую карту и все это интегрируется в новые системы, которые испытываются на рынке в условиях конкуренции

Решения:
- (!!!!) краудсорсинг разработки военной техники
- создание SAS-краусорсинговой платформы для разработки боевых машин (vehicleforge.mil), создание метаязыка, на котором каждый инженер в мире может описать решение, решение может быть отскорено при помощи симуляторов боевой техники (сервер сайд)
- не можешь найти решение на компьютере? объяви приз! 100тыс, 1-5Мдолл в обмен на решение! Пока люди еще способны побить ИИ хоть в чем-то, это будет работать
- америка не боится потерять секреты (каждый видит свой кусок, секретным является симулятор как софт, и общий дизайн, а не индивидуальные решения)

Мои две копейки:
- похоже, что приведенный график это приговор вертикальным структурам против сложных систем; Этот график показывает почему обломался СССР с плановой экономикой, почему обламываются фарм компании против биотехов
- график показывает, что если не добавить открытости и конкуренции, то возврат на оборонные расходы логарифмический (даже если не воровать). Интересно, знают ли об этом (и беспокоятся ли) люди, которые собираются потратить 20Труб на оборону
– кто-нибудь знает таких полковников в нашей армии?

- не только системы вооружений - примеры сложных систем. Борьба со старением это тоже борьба против сложности и потребует новой системы организации финансирования и исследований. Наш сайт инициативы CrowdAge уже почти готов, следим за объявлениями :)
- кузница военных машин (vehicleforge.mil) пока в бета-версии, значит мы вовремя!
Спустя 2 года после первоначальной попытки опубликовать работу по новым ингибиторам репликации вируса HIV-1 с новым механизмом действия, а именно ингибированием сборки матричного белка HIV MA/p17, наконец, удалось опубликовать работу в JBMC Letters. Эта работа первая в цикле (молекул найдено много), все молекулы новые, найденные при помощи молекулярного моделирования, и не имеют аналогов, ни структурных среди антивирусных молекул, ни функционально.

Identification of a small-molecule inhibitor of HIV-1 assembly that targets the phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate binding site of the HIV-1 matrix protein.

Isaac Zentner, Luz-Jeannette Sierra, Ayesha K. Fraser, Lina Maciunas, Marie K. Mankowski, Melanie B. Pallansch-Cokonis, Andrei Vinnik, Peter Fedichev, Roger G. Ptak, Julio Martín-García, and Simon Cocklin (Quantum, Drexel Medical College, SRI)

Owing to the emergence of drug-resistant strains and the cumulative toxicities associated with current therapies, demand remains for new inhibitors of HIV-1 replication. The HIV-1 MA protein, encoded as the N-terminal portion of Gag, is critically involved in the late, assembly stages in the life cycle of HIV-1. Firstly, HIV-1 MA is proposed to act as a scaffold that brings together Env and Gag proteins in infected cells. Several lines of evidence support an interaction of MA with the gp41 cytoplasmic tail during assembly and facilitating the incorporation of Env into virus particle. Until recently, this interaction was thought to be direct, however, other studies have implicated the participation of a cellular factor in both the interaction between Env and Gag and the process of envelope incorporation.

Тhe structure of the PI(4,5)P2 - MA complex has been solved by nuclear magnetic spectroscopy (NMR). The PI(4,5)P2 -binding site is resides in a cleft in the HIV-1 MA globular head domain and is composed of a large amount of charged residues. The majority of these residues are highly conserved across the HIV-1 subtypes, highlighting the functional importance of the PI(4,5)P2 - MA interaction in the HIV-1 replication cycle. Given its functional importance, and its high degree of conservation across isolates, we propose that the PI(4,5)P2-binding site may represent a new attractive antiviral target. Moreover, using a combination of virtual and surface plasmon resonance (SPR)-based screening we have previously identified a compound, N2-(Phenoxyacetyl)-N-[4-(1-piperidinylcarbonyl)benzyl]glycinamide (compound 14) , that interacts with HIV-1 MA in the PI(4,5)P2-binding site and displays broad range antiviral activity (Zentner et al., submitted). In this study, we performed further virtual screening to identify other compounds that could inhibit viral replication by disrupting the critical interaction of the MA protein with PI(4,5)P2. This approach resulted in the identification of a new compound (compound 7) that interacts with the MA protein, disrupts the interaction between MA and PI(4,5)P2, and possesses broad-spectrum anti-HIV-1 activity.


К сожалению, решение о публикации журнал принял через неделю после опубликования работы ближайших конкурентов, Два года бодания с рецензентами ушли на то, чтобы доказать, что ингибитор матричного протеина ВИЧ может быть и ингибитором входа. На уточнение механизма действия. Теперь есть и более активные молекулы, а работа продолжается в рамках Сколковского гранта. Завтра придут результаты исследований новых молекул, "держим пальцы"

Latest Month

March 2015
S M T W T F S
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031    

Tags

Syndicate

RSS Atom
Powered by LiveJournal.com
Designed by yoksel